何潤東在安大略藝術設計學院美術專業念大二時，回臺灣過暑假而被音樂制作人發現并進入演藝圈。1994年，何潤東客串電影《梁祝》，飾演亭望春正式出道。
1999年，參演電影《緣分2000》，飾演Peter Ho；6月份由其參演的電影《真心話》上映；同年在電視劇《臥虎藏龍》中飾演羅小虎。2000年，參演電視劇《奇跡》，飾演趙成真；同年由其參演的電影《暗斗》和《月亮的秘密》上映。
2001年，參演電視劇《風云雄霸天下》，飾演步驚云；參演電影《古惑仔6勝者為王》，飾演雷復轟。2002年，參演電影《軍火》，飾演肖丁；同年在電影《密情追蹤》，飾演麥龍；同年在電視劇《十八羅漢》中
飾演惠海；參演青春偶像劇《雪地里的星星》，飾演Peter；參演電視劇《玉觀音》，飾演毛杰；參演古裝劇《四大名捕斗將軍》，飾演追命。
2004年，參演電視劇《夜半歌聲》，飾演宋丹萍；參演歷史劇《中華英雄》，飾演華英雄；參演電視劇
《中華小當家》，飾演蘭飛鴻；參演古裝歷史劇《秦王李世民》，飾演李世民；參演電視劇《風云2》，飾演步驚云；參演日文電影《鬼來電2》，飾演陳雨亭。
2005年，參演青春偶像劇《巴黎童話》，飾演齊翔；參演偶像劇《白屋之戀》，飾演尹童；參演電視劇
《乒乓》，飾演凌云；參演古裝武俠劇《斷腸劍》，飾演南宮進；參演電視劇《后天美女》，飾演盧醫生。
2006年，參演電視劇《精武飛鴻》，飾演翟楓；參演古裝歷史劇《少年楊家將》，飾演楊四郎；參演古裝言情劇《梁山伯與祝英臺》，飾演梁山伯；參演電影《陸小鳳傳奇》，飾演西門吹雪。
2007年，參演電視劇《上海潮》，飾演曹飛；參演電影《基因決定我愛你》，飾演食蟻獸。2008年，參演古裝歷史劇《三國》，飾演呂布；參演電影《非常完美》，飾演常瑞。
2009年，參演青春偶像劇《泡沫之夏》，飾演歐辰；參演電影《西藏往事》，飾演江措；參演電影《我的美女老板》，飾演楊雄。
2010年，參演電視劇《星愿同行》，飾演尹可為；參演電視劇《無懈可擊之美女如云》，飾演卓原。
2011年參演電視劇《真心按兩次鈴》，飾演任家楷；10月份由其主演的電影《遍地狼煙》上映。
2012年，參演青春偶像劇《璀璨人生》，飾演章赫凡；參演電視劇《姐姐立正向前走》，飾演歐陽城；參演古
裝歷史劇《楚漢傳奇》，飾演項羽；參演《小時代》，飾演宮洺。
2013年，參演電視劇《樂俊凱》，飾演樂俊凱；參演電影《鋼刀》上映。2014年，參演電視劇《芙蓉錦》，飾演高仲祺；參演電影《西游記之大鬧天宮》，飾演二郎神；參演電影《英雄之戰》，飾演Jason。
2015年參演電視劇《美麗的秘密》、《馬上天下》。同時與張鈞甯主演的電影《我的男友和狗》將于6月19日上映。同年參演電影《三少爺的劍》，與林更新合作。9月28日超級探險懸疑動作自制大劇《藏地密碼》開機，何潤東飾演男主角卓木強巴。
